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Determinanti genetici della risposta al Clopidogrel ed eventi cardiovascolari

I determinanti farmacogenetici della risposta dei pazienti al Clopidogrel ( Plavix ) contribuiscono alla variabilità nell’attività antipiastrinica del farmaco. L’effetto di questi determinanti sugli esiti clinici dopo un infarto miocardico acuto non sono noti.

È stata valutata la relazione tra le varianti alleliche dei geni che modulano l’assorbimento del Clopidogrel ( ABCB1 ), la sua attivazione metabolica ( CYP3A5 e CYP2C19 ), la sua attività biologica ( P2RY12 e ITGB3 ) e il rischio di morte per qualsiasi causa, ictus non-fatale o infarto del miocardio.

Allo studio hanno preso parte 2.208 pazienti con infarto miocardico sottoposti a terapia con Clopidogrel.
Il periodo di follow-up è stato di 1 anno.

Nel corso del periodo osservazionale si sono verificati 225 decessi, e 94 pazienti sono stati colpiti da infarto del miocardio o ictus, non-fatali.

Nessuno degli SNP ( polimorfismo a singolo nucleotide ) selezionati in CYP3A5, P2RY12 o ITGB3, è risultato associato a rischio di un esito avverso.

I pazienti con 2 varianti alleliche di ABCB1 ( TT al nucleotide 3435 ) hanno mostrato un tasso più alto di eventi cardiovascolari a 1 anno, rispetto a quelli con il genotipo wild-type ( CC al nucleotide 3435 ) ( 15.5% vs 10.7%; hazard ratio aggiustato: 1.72 ).

I pazienti con uno dei due alleli CYP2C19 con perdita di funzione ( *2, *3, *4 o *5 ) hanno presentato un più alto tasso di eventi rispetto ai pazienti privi di alleli mutati ( 21.5% vs 13.3%; hazard ratio aggiustato: 1.98 ).

Tra i 1.535 pazienti che sono stati sottoposti a intervento coronarico percutaneo ( PCI ) durante il ricovero ospedaliero, il tasso di eventi cardiovascolari tra i pazienti con due alleli CYP2C19 con perdita di funzione è stato più alto di 3.85 volte rispetto a quello dei pazienti senza alleli mutati.

In conclusione, tra i pazienti con infarto miocardico acuto in trattamento con Clopidogrel, i portatori degli alleli CYP2C19 con perdita di funzione hanno presentato una più alta incidenza di successivi eventi cardiovascolari rispetto ai non-portatori.
Questo effetto è risultato particolarmente marcato tra i pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo. ( Xagena2009 )

Simon T et al, N Engl J Med 2009; 360: 363-375


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